在創(chuàng )新藥物研發(fā)中，一個(gè)核心問(wèn)題是如何快速發(fā)現具有理想生物學(xué)特性的新化學(xué)實(shí)體。然而，滿(mǎn)足Lipinski's類(lèi)藥性的化學(xué)空間所包含的理論分子數可能超過(guò)10⁶³[1]，如何更高效地探索這樣巨大的多樣性空間，找到具有良好的可合成性和成藥性的新分子是擺在計算化學(xué)家和藥物化學(xué)家面前的一道難題。針對這一問(wèn)題，Reymond團隊利用窮舉法構建重原子數在13到17范圍之內的分子結構，建立了包含有166億個(gè)化合物的GDB庫[2]；Levré等人從市售的炔烴和疊氮化物出發(fā)通過(guò)使用Click反應規則構建了Zinclick數據庫[3]，該庫具有較好的可合成性但結構類(lèi)型相對單一；此外，也有一些基于人工智能(Artificial Intelligence，AI) 方法，例如Segler等人利用LSTM模型設計集中化合物庫[4]，Zhavoronkov等人將基于生成對抗網(wǎng)絡(luò ) (GANs)的AI技術(shù)應用到化學(xué)空間探索[5]。雖然方法眾多，但這些虛擬化合物庫都面臨著(zhù)多樣性、可合成性和成藥性的多方面問(wèn)題。

如果將尋找藥物新化學(xué)實(shí)體看做數據科學(xué)中的采樣問(wèn)題，那在已知藥物結構所代表的數據點(diǎn)附近進(jìn)行采樣無(wú)疑是獲得類(lèi)藥分子結構的高效策略之一。

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良、鄭明月課題組從已批準上市藥物出發(fā)，采用電子等排體和化學(xué)反應轉化規則構建了成藥性拓展空間數據庫DrugSpaceX (https://drugspacex.simm.ac.cn/)。研究結果近期在線(xiàn)發(fā)表于Nucleic Acids Research，題為“DrugSpaceX: a large screenable and synthetically tractable database extending drug space” [6]。中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物設計與發(fā)現中心 (DDDC)的蔣華良和鄭明月研究員為論文通訊作者，第一作者是博士研究生楊天標，博士后李召軍為共同第一作者。

目前版本的DrugSpaceX包含超過(guò)1億種可用于虛擬篩選的新分子結構，且在類(lèi)藥性、可合成性和三維化學(xué)多樣性空間覆蓋率方面均具有突出的特點(diǎn) (圖1)，為開(kāi)展虛擬篩選和藥物分子設計提供了高質(zhì)量的資源。此外，DrugSpaceX還提供了幾個(gè)規模較小的子集，包括10％多樣性子集，擴展的類(lèi)藥性子集，類(lèi)藥性子集，先導化合物子集和片段子集等，可供用戶(hù)免費下載使用。

圖1 DrugSpaceX數據庫在類(lèi)藥性，可合成性和結構多樣性上均具有突出的特點(diǎn)

研究團隊使用了盤(pán)狀蛋白結構域受體 1 (discoidin domain receptor 1, DDR1)進(jìn)行案例研究，展示了如何利用DrugSpaceX快速篩選活性化合物 (圖2)。首先，以藥物數據集為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行基于結構的虛擬篩選，選擇分子對接打分前十的藥物分子。通過(guò)文獻檢索可以發(fā)現其中Imatinib，Nilotinib，Ponatinib均對DDR1有交叉活性。然后，從DrugSpaceX上檢索前十名藥物分子第一輪衍生物，再進(jìn)行第二輪篩選?？梢园l(fā)現，在第一輪衍生物中對接打分前十的化合物主要集中在ponatinib周?chē)ㄈ鐖D2A所示），其中排名第3的化合物DE209841，已被Insilico Medicine最近報道的DDR1抑制劑專(zhuān)利所覆蓋(NO. WO2020079652A1)。圖2B中顯示了DE209841的預測結合模式，與Zhavoronkov等人文章報道的結合模式吻合[5]。進(jìn)一步解析重構數據集并采用相同篩選流程，可以發(fā)現對接打分和配體效率更高的新結構DE50204704。如圖2C所示，該分子結構可以視作是老藥Ponatinib經(jīng)過(guò)對“tail” 和“linker” 片段進(jìn)行兩輪改造得到的。

圖2 預測DDR1激酶抑制劑

除了幫助藥物化學(xué)家能夠進(jìn)行快速的骨架躍遷和分子設計， DrugSpacesX為我們提供了一種高效探索類(lèi)藥化學(xué)空間的思路?？梢园l(fā)現，通過(guò)將專(zhuān)家知識和人工智能相互融合，我們可以在巨大的虛擬化學(xué)空間中更容易地找到具有理想生物效應的目標化合物。此外，Christoph Gorgulla等人近期在Nature發(fā)表的文章中也指出超大規模虛篩可以提高真陽(yáng)性率[7]，DrugSpaceX也可以與VirtualFlow等虛擬篩選平臺結合使用，通過(guò)擴大初始篩選規模和提高篩選庫質(zhì)量?jì)煞矫鎭?lái)進(jìn)一步提升效率。目前，研發(fā)團隊還在對DrugSpaceX進(jìn)行擴充和完善，期待后續可以推出功能更為強大的版本。

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